一、制藥用水系統(tǒng)概述

制藥用水是制藥生產(chǎn)過程的重要原料，參與了整個生產(chǎn)工藝過程，包括原料生產(chǎn)、分離純化、成品制備、洗滌、清洗和消毒等。因此，在制藥生產(chǎn)過程中，制藥用水系統(tǒng)是至關(guān)重要的組成部分。制備制藥用水的目的是減少或消滅潛在的污染源。

從廣義角度分類，制藥用水主要分為原料水和產(chǎn)品水。原料水特指制藥生產(chǎn)工藝過程中使用的水；產(chǎn)品水特指按制藥工藝生產(chǎn)的包裝成品水。本文中討論的制藥水特指“原料水”。

從功能角度分類，制藥用水系統(tǒng)主要由制備單元、儲存與分配單元兩部分組成。制備單元主要指純化水機、高純水機，蒸餾水發(fā)生器和純蒸汽發(fā)生器。儲存與分配單元主要包括儲存單元、分配單元和用點管網(wǎng)單元。

二、GMP對制藥用水的要求

GMP是英文Good Manufacturing Practice的簡稱，即“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，它是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強制性標準，注重在生產(chǎn)過程中實施對產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范，幫助企業(yè)改善生產(chǎn)環(huán)境，及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題并加以改善。

2.1.1 中國新版GMP對制藥用水的要求

中國新版GMP中對制藥用水有明確的規(guī)定，具體如下： “第九十六條  制藥用水應(yīng)當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當采用飲用水。

第九十七條  水處理設(shè)備及其運輸系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護應(yīng)當確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量要求。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。

第九十八條  純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當避免死角、盲管。

第九十九條  純化水、注射用水的制備、儲存盒分配應(yīng)當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

第一百條  應(yīng)當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。

第一百零一條  應(yīng)當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當按照操作規(guī)程處理。

2.1.2  電導(dǎo)率測定法

電導(dǎo)率是表征物體導(dǎo)電的物理量，其值為物體電阻率的倒數(shù)，單位是S/cm或μS /cm。

純水中的水分子也會發(fā)生某種程度的電離而產(chǎn)生氫離子與氫氧根離子，所以純水的導(dǎo)電能力盡管很弱，但也具有可測定的電導(dǎo)率。水的電導(dǎo)率與水的純度密切相關(guān)，水的純度越高，電導(dǎo)率越小，反之亦然。當空氣中的二氧化碳等氣體溶于水并與水相互作用后，便可形成相應(yīng)的離子，從而使水的電導(dǎo)率增高。當然，水中含有其他雜質(zhì)離子時，也會使電導(dǎo)率增高。另外，水的電導(dǎo)率還會與水的pH值和溫度有關(guān)。

2.1.3  總有機碳測定法

總有機碳是指水體中溶解性和懸浮性有機物含碳的總量。水中有機物的種類很多，目前還不能全部進行分離鑒定，常以TOC表示。TOC是一種快速鑒定的綜合指標，它以碳的數(shù)量表示水中含有有機物的總量。但由于TOC不能反映水中有機物的種類組成，因而不能反映總量相同的總有機碳所造成的不同污染后果。測定總有機碳是為了檢查制藥用水中有機碳總量，用意間接控制水中的有機物含量。TOC通常作為評價水體有機物污染程度的重要依據(jù)?？傆袡C碳檢查也被用于制水系統(tǒng)的流程控制，如監(jiān)控凈化和輸水等單元操作的效能。

TOC測定主要原理為：將樣品進行氧化，使水中有機物分解成CO2，然后檢測CO2來間接得到TOC值。

2.1.4  微生物限度相關(guān)要求

水系統(tǒng)中的微生物一般浮游于水中或附著在罐壁或管壁上。附著于罐壁或管壁時稱其為“生物膜”，它能持續(xù)脫落微生物菌。因此，當系統(tǒng)產(chǎn)生生物膜后，其污染呈不均勻性，樣品也就有可能不能代表污染的菌型或數(shù)量。

三、制藥用水系統(tǒng)的組成

3.1.1 原水箱

原水箱是預(yù)處理的第一個單元，一般設(shè)置一定體積的緩沖水罐，其體積的配置需要與系統(tǒng)產(chǎn)量相匹配，具備足夠的緩沖時間并保證整套系統(tǒng)的穩(wěn)定運行。緩沖裝置的材質(zhì)有多種選擇。由于罐體的緩沖時間會造成水流的流速較慢，存在產(chǎn)生微生物繁殖的風(fēng)險，所以需要采取一定的措施避免市政水或其他原水進入制水系統(tǒng)可能產(chǎn)生的微生物繁殖的風(fēng)險。一般建議在進入緩沖罐前添加一定量的次氯酸鈉溶液。

3.1.2  多介質(zhì)過濾器

當原水濁度滿足不了后續(xù)處理設(shè)備的進水標準時，預(yù)處理系統(tǒng)應(yīng)設(shè)機械過濾器，否則會影響后續(xù)處理設(shè)備的正常運行。多介質(zhì)過濾器大多填充石英砂、無煙煤等，其作用主要是利用薄膜過濾、滲透過濾及接觸過濾作用，去除水中的大顆粒雜質(zhì)、懸浮物、膠體等。

多介質(zhì)過濾器日常維護比較簡單，此種處理工藝在國內(nèi)有廣泛的應(yīng)用，其運行成本也相對較低，只需要在自控程序設(shè)置上進行定期反洗，將截留在濾料孔隙中的雜質(zhì)排出，即可恢復(fù)多介質(zhì)過濾器的處理效果。不過，由于進水水質(zhì)的波動對多介質(zhì)過濾器的運行狀態(tài)會有比較大的影響，通常會設(shè)置一個手動啟動反洗功能。一般情況下反向沖洗液可以采用清潔的原水，通常以3~10倍設(shè)計流速沖洗約30min，反向沖洗后，再以操作流方向進行短暫正向沖洗使介質(zhì)床復(fù)位。

3.1.3  活性炭過濾器

活性炭過濾器主要是通過活性炭表面毛細孔的吸附能力去除水中的游離氯、微生物、有機物以及部分重金屬等有害物質(zhì)，達到除味除色的目的，以防止它們對反滲透膜系統(tǒng)造成影響。過濾介質(zhì)通常由顆?；钚蕴浚ㄈ缫瑲?、褐煤或無煙煤）構(gòu)成的固定層。經(jīng)過處理后的出水余氯應(yīng)小于0.1mg/L。對水中TOC和余氯的吸附能力是活性炭最主要的考察指標，同時，從前端處理單元泄漏過來的少量膠體物也可以被活性炭吸附。當活性炭過濾吸附趨于飽和時，需對活性炭過濾器進行及時沖洗。

3.1.4  軟化器

軟化器的重要功能是去除水中的硬度，如鈣離子、鎂離子。軟化器通常由盛裝樹脂的容器、樹脂、閥或調(diào)節(jié)器以及控制系統(tǒng)組成。軟化原理主要是通過鈉型的軟化樹脂來對水中的鈣離子、鎂離子進行離子交換，從而把其去除，以防止鈣、鎂等離子在RO膜表面結(jié)垢。通常情況下，軟化器出水硬度能達到小于1.5mg/L。

軟化樹脂對重金屬的污染比較敏感，個別地區(qū)的市政水中可能有鐵離子和錳離子超標的情況，那么就需要在軟化器之前對這些離子進行處理。

3.1.5 超濾裝置

超濾裝置屬于膜過濾法，可取代機械過濾器、活性炭過濾器和軟化器等，直接與反滲透裝置進行組合，該系統(tǒng)可適應(yīng)較大范圍的進水水質(zhì)變化，濁度小于50FTU的情況下均可使用，且產(chǎn)水水質(zhì)較好，產(chǎn)水SDI（污染指數(shù)）值小于3。超濾的使用可以更有效地保護反滲透裝置，使反滲透膜免受污染。

3.1.6納濾

納濾是一種介于反滲透和超濾之間的壓力驅(qū)動膜分離方法，納濾膜的理論孔徑是1nm。納米膜有時被稱為“軟化膜”，能去除陰離子和陽離子，較大陰離子（如硫酸鹽）要比較小陰離子（氯化物）更易去除。

3.1.7微濾

微濾是用于去除細微粒和微生物的膜工藝。在微濾工藝中沒有廢水流產(chǎn)生。如果濾芯的尺寸相同，微濾器的殼體是可以通用的，只不過是濾芯的材料和孔徑不同。在最終過濾的過濾器中，孔徑的大小通常是0.04~0.45um。微濾應(yīng)用的范圍很廣，包括不進行最終滅菌液的無菌過濾。

3.1.8  反滲透系統(tǒng)

自從20世紀50年代末至60年代初期，反滲透（Reverse Osmosis,RO）技術(shù)產(chǎn)品開始商品化投放市場。反滲透是最精密的膜法液體分離技術(shù)，反滲透膜是一種只允許水分子通過而不允許溶質(zhì)透過的半透膜，能阻擋所有溶解性鹽及相對分子質(zhì)量大于100的有機物。醋酸纖維素反滲透膜脫鹽率一般可大于95%，反滲透復(fù)合膜脫鹽率一般大于98%。

3.1.9  電去離子系統(tǒng)

電去離子系統(tǒng)簡稱EDI系統(tǒng)，該系統(tǒng)也是一種離子交換系統(tǒng)。這種離子交換系統(tǒng)使用一個混合樹脂床，采用選擇性的滲透膜，其主要功能是為了進一步除鹽。電去離子系統(tǒng)在工藝過程中，驅(qū)動力為恒定的電場，使水中的無機離子和帶電的粒子遷移。陰離子向正電極（陽極）移動，而陽離子向負極移動，離子擇性的滲透膜確保只有陰離子能夠到達陽極，且陽離子能夠到達陰極，并遷移防止方向顛倒。